Durante años, la biología ha perseguido una pregunta que suena sencilla y se vuelve resbaladiza en cuanto intentas responderla: ¿qué es, exactamente, un tipo celular? En el laboratorio, una respuesta muy práctica ha sido mirar qué ARN mensajero (los “mensajes” que salen de los genes para fabricar proteínas) aparece dentro de cada célula. Con técnicas de transcriptómica de célula única, hoy se puede leer ese “buzón de salida” a gran escala y agrupar células por patrones similares de expresión génica.
La idea tiene lógica. Si dos células envían mensajes parecidos, uno esperaría que construyan herramientas parecidas y, por tanto, que hagan un trabajo parecido. Es como clasificar a la gente por el contenido de su cesta de la compra: si ambas llevan pasta, tomate y queso, imaginas una cena similar. El problema aparece cuando recuerdas que con los mismos ingredientes se cocinan platos muy distintos, según el horno, el tiempo y la receta. En células pasa algo comparable: el mismo “inventario” de transcritos no garantiza la misma función, ni la misma forma, ni las mismas conexiones.
Esa tensión entre lo molecular y lo funcional es el corazón del debate que plantean M. Neşet Özel y Claude Desplan en un análisis publicado en Nature: definir tipos por transcritos es útil y escalable, pero puede ocultar diferencias importantes cuando intentamos entender cómo trabaja un tejido, en especial el cerebro.
Cuando dos neuronas “iguales” hacen cosas distintas
En neurociencia, clasificar neuronas es casi una obsesión saludable: sin un buen catálogo, es difícil explicar cómo se procesa la información. Históricamente se miraba la morfología neuronal; la “silueta” de una neurona (dendritas, axón, ramificaciones) fue el gran criterio desde los tiempos de Ramón y Cajal. Luego llegaron mediciones de actividad para distinguir neuronas por su “comportamiento eléctrico”. En la última década, el foco se desplazó con fuerza hacia lo molecular: perfiles de ARN para etiquetar neuronas por su firma de genes activos.
El choque viene cuando intentas superponer esos mapas. En muchos sistemas nerviosos, la etiqueta molecular no encaja de forma limpia con la forma o con la función. No es un detalle académico: si un grupo de neuronas se agrupa en un atlas por parecer “el mismo tipo” en el plano transcriptómico, pero dentro de ese grupo unas detectan movimiento y otras color, el atlas se vuelve un mapa de metro con líneas mezcladas. Puedes orientarte, sí, pero te equivocas justo cuando más necesitas precisión.
El pez cebra como banco de pruebas
Para poner a prueba esta relación entre expresión génica y función, un equipo liderado por Shainer y colaboradores se fue a un escenario ideal: el cerebro del pez cebra (Danio rerio), un modelo muy usado porque permite observar neuronas vivas con relativa facilidad. El trabajo se centró en una región de procesamiento visual (el tectum óptico), donde la posición de las neuronas y su participación en circuitos visuales se pueden estudiar con gran detalle.
La pregunta no era si la transcriptómica sirve; ya lo hace. La pregunta era más incómoda: cuando dos neuronas son muy parecidas en su perfil de ARN, ¿estamos viendo el mismo “tipo” o solo una apariencia, como dos llaves que por fuera se parecen pero abren puertas distintas?
Cómo se conectó el rompecabezas: genes, forma y actividad
El valor del estudio de Shainer et al. está en que no se quedó en una sola capa. Midieron respuestas visuales de miles de neuronas con imagen de calcio a dos fotones (una forma de ver actividad neuronal mediante cambios de fluorescencia), emparejaron esa actividad con perfiles de transcriptómica y, para una parte de las neuronas, añadieron un tercer eje: morfología y conectividad, usando líneas transgénicas específicas para identificar neuronas de un mismo grupo transcriptómico.
El resultado central es tan intuitivo como incómodo: neuronas muy similares en términos de ARN pueden diferir en su forma, en con quién se conectan y en cómo responden a estímulos visuales. Dicho con una metáfora doméstica, es como agrupar herramientas por el color del mango: dos destornilladores rojos pueden parecer el mismo objeto hasta que intentas usarlos y descubres que uno es plano y el otro de estrella.
Un detalle especialmente interesante es el componente espacial: el estudio describe variación “topográfica”, es decir, relacionada con la posición dentro de la región cerebral analizada. En la práctica, esto sugiere que el vecindario importa: células con la misma firma transcriptómica pueden “especializarse” según el lugar donde viven y las entradas que reciben.
Lo que cambia para los atlas celulares
La biología está construyendo grandes atlas celulares para mapear órganos y organismos completos. Es un esfuerzo monumental: catalogar células, ubicarlas, describir estados y trayectorias. La transcriptómica es la columna vertebral de muchos atlas porque es sistemática y comparativa. El trabajo discutido en Nature no desmonta esa estrategia; la matiza.
La implicación es clara: un atlas basado solo en ARN puede ser un excelente mapa político (fronteras generales) y, a la vez, un mapa pobre para conducir por calles pequeñas. Si quieres entender cómo un circuito visual transforma luz en conducta, necesitas integrar al menos tres dimensiones: el “texto” molecular, la “arquitectura” de la célula (su forma y conectividad) y su “conducta” (función). Özel y Desplan subrayan justo esa desconexión histórica entre descripciones moleculares, morfológicas y funcionales, y celebran el intento de cruzarlas en un mismo sistema.
Este punto también toca el problema de la “granularidad”: ¿cuánto hay que subdividir? Si haces categorías demasiado finas, acabas con un diccionario de miles de etiquetas que nadie puede usar. Si haces categorías demasiado amplias, pierdes diferencias relevantes. El estudio aporta evidencia de que, al menos en algunos circuitos, la etiqueta transcriptómica puede ser un paraguas que cubre varios “subtipos funcionales”.
Qué significa para medicina y neurotecnología
Estas diferencias no son solo filosóficas. En investigación biomédica, se buscan marcadores para identificar células implicadas en enfermedades y para diseñar terapias dirigidas. Si un marcador transcriptómico agrupa células con funciones distintas, el riesgo es tratar como una única diana a un conjunto heterogéneo. En neurotecnología ocurre algo parecido: si intentas manipular un “tipo” neuronal con herramientas genéticas basadas en promotores o firmas de expresión, podrías estar activando varias funciones a la vez.
La lectura más equilibrada es que la expresión génica sigue siendo una brújula muy potente, pero no es el destino. La función de una neurona depende de su cableado, de su historia de actividad, del entorno y de estados internos. El ARN ofrece una foto del “plan de producción” en un momento; la función es una película donde cuentan las conexiones y el contexto.
Hacia una definición más útil de “tipo celular”
Si hay una lección práctica, es que conviene pensar en los tipos celulares como categorías “con apellidos”. “Neurona tipo X” puede ser un buen comienzo, pero quizá haga falta añadir “en tal región”, “con tal patrón de conectividad” o “con tal respuesta a estímulos”. En el día a día del laboratorio, esto se traduce en un cambio de hábito: no conformarse con que el clúster de single-cell RNA-seq sea bonito, sino preguntar qué hace ese clúster cuando el animal ve, decide y actúa.
El estudio de Shainer et al. en Nature pone un espejo delante de una práctica extendida y recuerda algo que la biología ya sabía por experiencia: las categorías humanas son útiles, pero la naturaleza no siempre las respeta. Y el comentario de Özel y Desplan encaja como una advertencia amable: si queremos comprender el cerebro, necesitamos que las etiquetas moleculares conversen con la forma y con la función, no que las sustituyan.