Si imaginamos el ADN como un libro de instrucciones, hay fragmentos que no son frases largas y variadas, sino sílabas muy cortas que se repiten una y otra vez, como cuando en una fotocopiadora se queda atascado un patrón y empieza a duplicarlo sin parar. Esas zonas, llamadas repeticiones cortas de ADN (o repeticiones en tándem), están en la mayoría de genomas humanos y, por lo general, se mantienen dentro de un rango “seguro”.
El problema aparece cuando esas repeticiones se alargan con el tiempo. Un nuevo análisis a gran escala sugiere que este alargamiento, conocido como expansión de repeticiones de ADN, no es una rareza limitada a unos pocos trastornos hereditarios: es un fenómeno frecuente que se acumula con la edad en sangre y que, en algunas personas, puede avanzar mucho más rápido por motivos genéticos. El trabajo, liderado por equipos de UCLA, el Broad Institute y Harvard Medical School, se ha publicado en Nature con el título “Insights into DNA repeat expansions among 900,000 biobank participants” (DOI: 10.1038/s41586-025-09886-z).
Un estudio de casi un millón de genomas para medir la inestabilidad
Lo que hace especial a este estudio no es solo la idea, sino la escala. Los investigadores analizaron datos de secuenciación del genoma completo de 490.416 participantes de UK Biobank y 414.830 del programa estadounidense All of Us. Hablamos de más de 900.000 personas, una cifra que permite ver patrones que antes quedaban escondidos por falta de potencia estadística.
Para poder medir repeticiones en datos de secuenciación estándar, el equipo desarrolló herramientas computacionales capaces de detectar la longitud de estas secuencias repetidas y, lo más importante, su inestabilidad. En total, examinaron 356.131 sitios variables de repetición repartidos por el genoma y observaron cómo cambiaban con la edad en células sanguíneas. El enfoque también buscó asociaciones entre el grado de expansión y miles de diagnósticos o resultados de salud, con la intención de encontrar vínculos no descritos.
La edad cuenta, pero la genética puede pisar el acelerador
El hallazgo central es tan intuitivo como inquietante: en sangre, muchas repeticiones tienden a expandirse a medida que envejecemos. Es como si algunos párrafos del “libro” genético fueran ganando letras repetidas con el uso y el paso del tiempo, igual que un mecanismo que, al desgastarse, comete el mismo error una y otra vez.
Lo que no era tan evidente es cuánto puede influir la herencia en la velocidad de ese proceso. El estudio identifica 29 regiones del genoma donde variantes genéticas comunes se asocian con una expansión más rápida o más lenta. Al combinar esas variantes en puntuaciones de riesgo genético, la diferencia entre las personas con mayor y menor predisposición llegó a ser de hasta cuatro veces en la tasa de expansión. Dicho en lenguaje cotidiano: dos individuos pueden tener el mismo “tipo” de repetición, pero uno estaría caminando y el otro yendo en bicicleta cuesta abajo.
Este matiz importa porque las expansiones de repeticiones ya se conocen como causa directa de más de 60 trastornos hereditarios. En condiciones como la enfermedad de Huntington, la distrofia miotónica o ciertas formas de ELA, el daño aparece cuando la repetición sobrepasa un umbral y altera el funcionamiento normal de las células. El nuevo estudio sugiere que, incluso fuera de esos diagnósticos clásicos, el fenómeno de “crecimiento” de repeticiones con la edad podría ser más extendido de lo que se había medido con detalle.
Reparación del ADN: el mismo mecánico, resultados opuestos
Un aspecto particularmente interesante es que los genes implicados en reparación del ADN no se comportan como un interruptor universal que estabiliza todo por igual. El análisis muestra que algunas variantes que parecen “calmar” la expansión en ciertas repeticiones pueden, al mismo tiempo, asociarse con más inestabilidad en otras. Es como llevar el coche a un taller y que el ajuste del motor mejore el consumo, pero empiece a hacer ruido en la suspensión: el sistema se optimiza para una cosa y descompensa otra.
Esta observación sugiere que los mecanismos de reparación y mantenimiento del genoma son muy dependientes del contexto. No basta con pensar en “la” vía de reparación, sino en cómo interactúa con secuencias concretas, estructuras del ADN y, probablemente, con el tipo de célula. Los autores subrayan que harán falta experimentos de laboratorio más finos para explicar por qué ocurre ese efecto cruzado y qué piezas moleculares mandan en cada caso.
Un trastorno no reconocido: el gen GLS y el riesgo renal
Entre las asociaciones con enfermedades, el estudio señala un hallazgo que llama la atención por su contundencia: una expansión en el gen GLS (presente aproximadamente en el 0,03% de las personas analizadas) se relacionó con un aumento muy marcado del riesgo de enfermedad renal grave, alrededor de 14 veces, y también con un incremento del riesgo de enfermedad hepática, en torno a tres veces.
Traducido a un ejemplo cotidiano, sería como descubrir que un “fallo” tipográfico raro en un capítulo específico del manual se asocia, con mucha fuerza, a que un sistema crítico del cuerpo falle antes o de forma más severa. No significa que una expansión sea un destino inevitable, pero sí que podría estar señalando una vulnerabilidad biológica importante, y quizá infradiagnosticada, que hasta ahora no se había etiquetado como trastorno de expansión de repetición.
Este punto abre dos puertas a la vez. Por un lado, sugiere que hay enfermedades ligadas a expansiones que siguen escondidas en bases de datos genéticas, esperando a que alguien haga la búsqueda adecuada. Por otro, plantea preguntas clínicas: si se detecta una expansión en GLS, ¿podría servir para vigilar antes la función renal y hepática, ajustar seguimiento médico o diseñar estudios de intervención?
Medir la expansión en sangre como biomarcador: un termómetro del desgaste genético
El equipo plantea que cuantificar la expansión de repeticiones de ADN en sangre podría convertirse en un biomarcador útil, especialmente en ensayos de terapias que intentan frenar este crecimiento en enfermedades conocidas. La idea es comparable a usar un termómetro cuando se prueba un antipirético: no te dice toda la historia del organismo, pero ofrece una medida concreta, repetible y útil para ver si un tratamiento está haciendo efecto.
En trastornos como Huntington, donde el umbral y la progresión de la expansión son parte de la biología de la enfermedad, contar con una forma estandarizada de medir cambios a lo largo del tiempo podría facilitar tanto la investigación como, a futuro, ciertas decisiones clínicas. Aquí conviene mantener el tono prudente: el estudio se centra en sangre, y la relación entre lo que pasa en sangre y lo que ocurre en tejidos específicos, como cerebro o músculo, no siempre es directa. Aun así, como herramienta de monitorización poblacional y de desarrollo farmacológico, el enfoque tiene atractivo.
Lo que viene: más biobancos, más repeticiones, más preguntas
El trabajo también es una demostración de método. Las herramientas computacionales desarrolladas pueden aplicarse a otros biobancos y cohortes con genomas completos, ampliando el mapa de repeticiones inestables y sus modificadores genéticos. Si se combina con datos clínicos, el campo podría identificar nuevas asociaciones y delimitar mejor qué expansiones son benignas, cuáles son señales tempranas y cuáles merecen considerarse trastornos en sí mismos.
La autora principal, Margaux L. A. Hujoel, de UCLA, destaca que la mayoría de genomas contienen elementos repetidos que se expanden con la edad y que la fuerte influencia genética sobre esa expansión abre oportunidades para intervenir. Expresado sin tecnicismos, es como encontrar las manos que están girando el dial: si sabemos qué genes aceleran o frenan, quizá podamos diseñar terapias que actúen sobre esas rutas moleculares para reducir el daño acumulado.
Queda un reto importante: entender por qué las mismas piezas del sistema de reparación del ADN pueden estabilizar unas repeticiones y desestabilizar otras. Resolver ese rompecabezas será clave para evitar efectos no deseados si algún día se intenta modular farmacológicamente estas vías. En genética, tocar un engranaje suele mover varios a la vez.